FDA承認薬が遺伝性心筋症モデルのK210欠失変異を構造的・表現型的に是正する

概要

TNNT2 K210欠失変異を有するトロポニン複合体の結晶構造解析により、TnCのS69歪みとCa2+協調性障害が示された。構造に基づくスクリーニングで見出したリセドロン酸は、変異構造を是正し、患者iPSC心筋細胞の収縮力を正常化、スキンド筋のCa感受性を改善し、K210delマウスの左室駆出率を正常化した。

主要発見

• TNNT2のK210欠失はアロステリック変化を介してTnCのS69を歪め、Ca2+協調性を障害する。
• リセドロン酸は変異トロポニン複合体と共結晶化し、S69の配向とCa2+協調性を回復させる。
• リセドロン酸はK210del患者iPSC由来心筋細胞の収縮力を正常化する。
• K210delマウスのスキンド乳頭筋でCa感受性を改善する。
• リセドロン酸の全身投与によりK210delマウスの左室駆出率が正常化する。

臨床的意義

前臨床段階ではあるが、TNNT2 K210欠失DCMに対する変異特異的治療としてリセドロン酸の臨床評価を後押しし、遺伝性心筋症における構造ベースのドラッグリポジショニングの汎用的枠組みを提示する。

限界

• TNNT2 K210欠失に特異的な結果であり、他のDCM変異への一般化は不明。
• ヒト臨床データがなく、用量・安全性・有効性の検証が未了。

今後の方向性

TNNT2 K210欠失保因者に対するリセドロン酸の安全性・薬力学を検証する第1/2相試験、他のサルコメア遺伝子変異への構造ベース探索の拡大、長期有効性とオフターゲット評価が必要。