ALDH1A1の消失は大動脈弁石灰化を誘導し、レチノイン酸受容体α作動薬で予防可能：ドラッグリポジショニングの前臨床エビデンス

概要

ヒト弁間質細胞におけるALDH1A1低下は骨芽様移行と石灰化を駆動し、レチノイン酸受容体α作動（全トランス型レチノイン酸を含む）はin vitroおよび2種の前臨床モデルで石灰化を抑制した。レチノイドシグナルを標的とすることで、原発性および生体弁の線維性・石灰化リモデリング予防に向けたドラッグリポジショニングの道を開く。

主要発見

• ヒトVICの比較トランスクリプトーム解析で、石灰化弁（2尖・3尖）ではALDH1A1の発現低下が確認された。
• ヒトVICでALDH1A1を抑制すると、骨形成マーカーが増加し石灰化結節形成が促進された。
• RARα作動薬である全トランス型レチノイン酸は、ヒトVICおよびラット皮下心膜移植・幼若ヒツジの異種弁モデルにおいて石灰化を抑制した。

臨床的意義

現時点で臨床を変える段階ではないが、レチノイン酸受容体α作動薬による弁石灰化（原発性・生体弁）の予防を目的とした初期臨床試験を促す。将来的に弁置換介入の延期に資する内科的治療の可能性がある。

限界

• 臨床ランダム化試験データのない前臨床研究である
• ALDH1A1低下から骨芽様移行に至る経路の詳細は今後の解明が必要

今後の方向性

RARα作動薬（ATRA等）による早期大動脈硬化進展抑制および生体弁耐久性向上を目的とした第I/II相試験、レチノイド経路活性などのバイオマーカーによる試験集団の層別化。