心不全およびそのサブタイプの病因に洞察を与えるゲノムワイド関連解析メタアナリシス

概要

190万人規模のGWASメタ解析により、心不全の66座位（37新規）が同定され、候補遺伝子が優先付けされ、表現型ワイド関連・ネットワーク解析・コロカリゼーションにより病因クラスターへ写像されました。遺伝率濃縮は心外組織の関与を示し、メンデルランダム化はサブタイプ間で上流リスク因子の関連差を示しました。

主要発見

• 心不全およびサブタイプに関連する66座位（うち37は新規）を同定。
• 機能的優先付けで効果遺伝子を推定し、PheWAS・ネットワーク・コロカリゼーションにより病因クラスターへ写像。
• 遺伝率濃縮解析で心外組織の関与が強調された。
• メンデルランダム化でサブタイプ間で上流リスク因子の関連が異なることを示した。

臨床的意義

同定座位と候補遺伝子はリスク予測や創薬標的同定に資し、サブタイプ別の因果因子の差異は個別化された予防戦略を支持します。

限界

• サブタイプ解析（例：非虚血性HFでのEF層別）はサンプルが小さく検出力が低下し得る
• 集団間の祖先背景差・異質性により外的妥当性が影響を受ける可能性

今後の方向性

優先付け遺伝子・経路の機能検証、サブタイプ別ポリジェニックスコアや創薬標的の開発、多様な祖先集団の包含。