チチン弾性スプリング領域のエクソン使用を制御するアンチセンス機構は筋節機能を調節する

概要

TTNアンチセンス転写産物TTN-AS1-276がヒト心で優勢かつ心不全で上昇し、ノックダウンによりRBM20とTTN前駆体mRNAの相互作用が低下、I帯エクソンスキップが減少し、N2Bアイソフォーム発現が低下、筋節力学が改善することを示しました。アンチセンスを介したTTNスプライシング制御が受動弾性や拡張機能を規定することが示唆されます。

主要発見

• TTN-AS1-276はヒト心で優勢なTTNアンチセンス転写産物であり、心不全で上昇する。
• TTN-AS1-276ノックダウンによりRBM20–TTN前駆体mRNA相互作用とI帯エクソンスキップが減少し、N2Bアイソフォームが低下。
• ノックダウン後、筋節長は延長し配列は保持、心筋短縮率と弛緩時間が改善。
• 効果はセンス・アンチセンスのエクソン重複やRNAポリメラーゼII伸長速度に依存しなかった。

臨床的意義

TTN-AS1-276やRBM20との相互作用を標的化することで受動弾性を低下させ拡張機能を改善できる可能性があり、HFpEFに対するRNA標的治療戦略を示唆します。

限界

• 主にin vitro／iPS心筋およびヒト組織の研究で、in vivo治療的操作は未検証
• アンチセンス介入の投与量・送達法・オフターゲットの臨床的検証が未実施

今後の方向性

TTN-AS1-276標的化のin vivo検証、送達プラットフォームの開発、拡張不全モデル（HFpEF）での評価。