マクロファージ媒介IL-6シグナルが術後心房細動におけるリアノジン受容体2のカルシウムリークを駆動する

概要

単一細胞解析と多面的機能実験により、浸潤CCR2+マクロファージがIL-6–STAT3–CaMKII経路を活性化し、RyR2-S2814リン酸化と心房Ca2+リークを介して術後心房細動を惹起することを示した。Il6raやStat3の条件的欠損、RyR2-S2814A変異、STAT3阻害剤TTI-101やCaMKII阻害によりpoAFが抑制され、ヒト心膜液検体でも所見が裏付けられた。

主要発見

• 単一細胞RNA-seqで、poAF心房ではCCR2+マクロファージが最も変化した非心筋細胞であった。
• マクロファージ特異的Il6ra欠損やマクロファージ除去でマウスのpoAFが予防された。
• STAT3阻害（TTI-101）や心筋特異的Stat3欠損でpoAFが回復した。
• 新規機序：STAT3→CaMKII介在のRyR2-S2814リン酸化。RyR2-S2814Aマウスは保護され、CaMKII阻害でCa2+ミスハンドリングが是正。
• 心臓手術後のヒト心膜液でIL-6関与が確認された。

臨床的意義

IL-6/STAT3/CaMKII経路（例：術周囲のSTAT3またはCaMKII阻害、IL-6経路調節）を標的化することでpoAF予防の可能性がある。心膜液の炎症プロファイリングはリスク層別化の高度化に寄与し得る。

限界

• 主として前臨床研究であり、ヒトでの因果性は臨床試験で未確立。
• 周術期における全身性STAT3/CaMKII阻害の安全性・オフターゲット影響に課題が残る。

今後の方向性

poAF予防を目的としたIL-6/STAT3/CaMKII経路モジュレーターの周術期パイロット試験、局所投与戦略の開発、患者選択のためのバイオマーカー確立。