18万例超における心房細動の全ゲノム関連解析メタ解析と多遺伝子リスク予測

概要

18万例超のAF GWASメタ解析により350超の関連座位を同定し、心房心筋でのクロマチン解析により139座位を機能注釈した。最新のAF多遺伝子リスクスコアはCHARGE-AF臨床スコアや既存PRSを上回る予測性能を示した。

主要発見

• メタ解析により350超のAF関連座位を同定し、既知のリスク構造を倍増。
• 139座位で筋収縮・心筋発生・細胞間相互作用に関わる候補遺伝子を優先付け。
• 心房心筋のATAC-seqおよびH3K4me3解析がセンチネル変異の機能的関与を支持。
• 最新のAF PRSはCHARGE-AFや既報PRSを上回る予測力を示した。

臨床的意義

性能向上したAF多遺伝子リスクスコアは、臨床リスクツール（例：CHA2DS2-VASc）を補完し、監視・予防・早期リズム制御の対象となる高リスク者の同定に寄与し得る。

限界

• サマリーレベルのメタ解析であり、詳細表現型や遺伝子–環境相互作用の評価は制限される
• 多様な祖先集団へのPRSの汎用性は更なる検証と最適化が必要

今後の方向性

PRSの前向きコホート・医療システムへの実装、祖先集団特異的/転移学習の活用、PRSと稀な変異を統合した複合遺伝リスクツールの開発が求められる。