5万例超のシーケンスにより心房細動リスクの基盤となるコード変異と構造変異を同定

概要

52,416例のAFと277,762例の対照を用いたゲノム/エクソーム統合解析により、MYBPC3、LMNA、PKP2、FAM189A2、KDM5Bなどの稀なコード変異およびCTNNA3欠失・GATA4重複などの構造変異がAFと関連した。結果は外部コホートで再現され、心房心筋でのKDM5Bノックアウトは活動電位短縮を示し、稀な変異と電気生理の機能的連関を裏付けた。

主要発見

• MYBPC3、LMNA、PKP2、FAM189A2、KDM5Bの稀なコード変異がAFと関連（バーデン解析）。
• CTNNA3欠失およびGATA4重複などの稀な構造変異がAFリスクを付与。
• 心房心筋でのKDM5B CRISPRノックアウトは活動電位持続時間を短縮し、心房恒常性関連遺伝子群を撹乱。
• 関連と効果はMyCode、deCODE、UK Biobankなど独立コホートで再現。

臨床的意義

AFの遺伝学的検査パネルに稀なコード変異や構造変異の組み込みが検討可能となり、KDM5Bなどの機序的知見は新規抗不整脈標的や、一般的多遺伝子リスクを越えたリスク層別化に資する可能性がある。

限界

• 症例対照の遺伝学的設計により詳細な臨床表現型や環境相互作用の評価は限定的
• 変異発見から臨床検査・治療へのトランスレーションには多民族での更なる検証が必要

今後の方向性

AF遺伝学的パネルへの稀な変異の実装、KDM5B経路など標的機序の創薬検討、多民族間での浸透度や修飾因子の評価が求められる。