野生型TMEM43の過剰発現はARVC5における心機能を改善する

概要

トランスジェニックおよびAAV介在遺伝子導入モデルで、野生型TMEM43の補充は優性変異S358Lの病的効果を打ち消し、発症遅延、収縮改善、ECG異常と線維化の減少、そして生存延長をもたらした。野生型TMEM43を搭載したAAVの全身単回投与は、変異TMEM43による心機能低下とECG異常を予防した。

主要発見

• 野生型とS358L TMEM43の二重過剰発現は、S358L単独に比べて発症遅延、収縮改善、ECG異常と心筋線維化の減少、生存延長を示した。
• コドン最適化した野生型TMEM43の全身AAV投与は、変異TMEM43による心室機能低下とECG異常を予防した。
• 野生型TMEM43過剰発現により心筋細胞死と線維化が減少し、標的関与と疾患修飾を示唆した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、TMEM43 p.S358L保因者に対するAAV媒介遺伝子補充療法の開発を支持し、遺伝子陽性者への早期介入や用量・タイミング・評価項目を含む試験設計に示唆を与える。

限界

• 前臨床マウスデータであり、人での安全性・用量・長期持続性は不明
• AAVに対する免疫反応やオフターゲット影響の包括的評価が未完

今後の方向性

AAV‑TMEM43のIND申請に向けた毒性・体内動態・免疫原性評価、大動物検証、バイオマーカーや画像評価項目を用いたTMEM43 p.S358L保因者での早期試験。