2型糖尿病における赤血球由来細胞外小胞はアルギナーゼ1と酸化ストレスを介して内皮機能障害を誘発する

概要

T2D患者の赤血球由来EVがアルギナーゼ1を内皮へ移送し、酸化ストレスを増大させて内皮依存性弛緩を障害することを示した。EV内または血管側のアルギナーゼ阻害や酸化ストレス抑制で機能障害は軽減し、RBC-EVが糖尿病性内皮障害の重要な媒介因子であることが示唆された。

主要発見

• T2D由来RBC-EVは産生量が少ないにもかかわらず、内皮細胞への取り込みが亢進している。
• T2D RBC-EVは内皮依存性弛緩を障害し、EV内または血管側アルギナーゼ阻害や抗酸化により機能障害は軽減する。
• RBC-EVにアルギナーゼ1が含まれ、暴露後に内皮細胞内のアルギナーゼ1が増加する（内皮Arg1 mRNAサイレンシングや内皮Arg1欠損マウスでも蛋白増加）。
• 機序はEVによるアルギナーゼ1移送により酸化ストレスを惹起し、内皮機能障害をもたらすことにある。

臨床的意義

アルギナーゼ1およびEV媒介シグナルは、T2Dにおける内皮機能改善の治療標的となり得る。アルギナーゼ阻害薬やRBC-EV取り込み抑制戦略は、従来の心代謝管理を補完し得る。

限界

• ドナー数や臨床的異質性の詳細が要約からは不明で、用量・薬理の翻訳研究が必要。
• 主にex vivo/in vitroの機序研究であり、EV経路のin vivo治療介入は報告されていない。

今後の方向性

T2Dにおける血管アウトカムを対象に、アルギナーゼ阻害やEV取り込み阻害をin vivoで評価し、循環RBC-EV中アルギナーゼ1の内皮リスクバイオマーカーとしての有用性を検証する。