マクロファージHM13/SPPは泡沫化と動脈硬化形成を促進する

概要

ネットワーク解析と機序研究により、HM13/SPPがHO-1のERAD依存分解を促進してマクロファージの脂質負荷・泡沫化を駆動することが示された。骨髄系HM13過剰発現は動脈硬化を加速し、ノックアウトは保護的であった。AIPはAHR–p38–c-JUN経路を介してHM13を抑制する。

主要発見

• AIPはヒト動脈硬化（STAGEコホート）、oxLDL刺激マクロファージ、プラーク泡沫細胞においてHM13/SPPと負に相関する。
• AIPはAHRのシャペロン作用を介してp38–c-JUNによるHM13転写活性化を抑制し、マクロファージ脂質蓄積を低減する。
• 骨髄系HM13/SPP過剰発現は泡沫化と動脈硬化を促進し、ノックアウトは反対に保護的である。
• HM13/SPPはHO-1のERAD依存的プロテアソーム分解を促進し、ERプロテオスタシスと泡沫細胞生物学を結びつける。

臨床的意義

HM13/SPPの抑制やHO-1安定化の強化は泡沫化負荷と動脈硬化を低減し得る。AHR–AIP経路の調整も抗動脈硬化戦略となり得る。

限界

• HM13/SPPの薬理学的阻害の検討がなく、オフターゲットや全身影響の評価が未実施。
• ヒト介入研究での翻訳的検証が不足している。

今後の方向性

HM13/SPP選択的阻害薬やHO-1安定化薬の開発、前臨床動脈硬化モデルでの有効性検証、AHR–AIP経路調整のヒトでの探究。