アルテスネートはIRF4関連マクロファージ分極を促進して内膜肥厚を抑制する

概要

IRF4は再狭窄におけるマクロファージ分極の中心的制御因子である。ミエロイド系でのIrf4操作により、IRF4がM2分極を促進しM1移行を抑制、KLF4を上方制御してマクロファージ—平滑筋相互作用を断ち、内膜肥厚を抑制することが示された。IRF4活性化薬として同定されたアルテスネートは、げっ歯類と非ヒト霊長類で動脈再狭窄を低減した。

主要発見

• IRF4は動脈再狭窄におけるマクロファージ分極に不可欠であり、ミエロイド特異的Irf4欠損でM2分極が障害、過剰発現で促進された。
• IRF4はKLF4を直接上方制御し、M1移行を抑制、マクロファージ—血管平滑筋細胞の相互作用を断ち、内膜肥厚を減少させた。
• アルテスネートはM2分極におけるIRF4活性化薬として同定され、げっ歯類および非ヒト霊長類モデルで再狭窄を抑制した。

臨床的意義

免疫調整により再狭窄を抑制する補助療法として、PCIや血管治療へのアルテスネートの臨床応用を後押しし、血管治癒の治療標的としてIRF4/KLF4軸の有望性を示す。

限界

• 前臨床段階であり、ヒトにおける用量・安全性・有効性は未確立。
• 長期効果や現行ステント/薬剤溶出プラットフォームとの相互作用は抄録では不明。

今後の方向性

PCI補助療法としてのアルテスネートの早期臨床試験、IRF4/KLF4活性に基づくバイオマーカー選択、抗増殖性ステント薬との併用戦略の検討。