平滑筋細胞のエピジェネティック変化はエンドセリン依存性の血圧と高血圧性動脈リモデリングを制御する

概要

JMJD3座の変異（rs62059712）はSMCのJMJD3発現を低下させ、エンドセリン受容体バランス（EDNRB低下、EDNRA上昇）を変化させて血圧を上昇させる。SMC特異的Jmjd3欠損は高血圧と動脈リモデリングを惹起し、ETA（EDNRA）拮抗薬BQ-123で可逆的に改善した。ヒト単一細胞データもJMJD3–EDNRB連関を支持し、個別化高血圧治療の機序的・標的軸を提示した。

主要発見

• JMJD3座のrs62059712を同定し、Tアレル毎に収縮期血圧が約0.47 mmHg上昇、SP1結合低下を介してSMCのJMJD3発現が低下した。
• SMC特異的Jmjd3欠損はEDNRB低下・EDNRA上昇を伴う高血圧を惹起し、ETA拮抗薬（BQ-123）で生体内で高血圧が反転した。
• ヒト動脈scRNA-SeqはJMJD3とEDNRBの強い相関を示し、JMJD3喪失は高血圧誘発性動脈リモデリングを増悪させた。

臨床的意義

JMJD3/EDNRA–EDNRB不均衡を有する高血圧患者サブセットでは、ETA拮抗薬などエンドセリン受容体拮抗薬の遺伝学・機序に基づく投与が有益となり得る。JMJD3軸はリモデリングリスクやエンドセリン標的治療への反応性のバイオマーカーにもなり得る。

限界

• トランスレーショナルギャップ：遺伝学的に選別した高血圧患者でのエンドセリン拮抗薬の臨床効果は未検証。
• 一般的変異の効果量は小さく、他の遺伝子座や環境因子の寄与が想定される。

今後の方向性

ETA/ETB拮抗薬の遺伝学的濃縮試験、JMJD3/EDNRA–EDNRBバイオマーカーの開発、SMCのJMJD3機能回復を目指すエピジェネティック修飾薬の検討。