空間的・単一細胞トランスクリプトミクスにより同定されたATF3による女性ミトコンドリア心筋症の遷移制御

概要

ヒトミトコンドリア心筋症組織の空間トランスクリプトミクスとsnRNA-seqを、心筋Ndufs6ノックダウンマウスと統合解析した結果、心筋細胞が代償から重篤な破綻へ動的に遷移することが示され、ATF3の一過性上昇がこの遷移を標識し機能的に制御することが明らかとなった。

主要発見

• ヒトMCM組織では、代謝ストレス下で心筋細胞が最も異質な転写プロファイルを示した。
• 擬時系列解析により、代償から重篤な破綻への動的な細胞軌跡が明らかとなった。
• ATF3の一過性上昇が遷移と一致し、心筋特異的Ndufs6ノックダウンマウスで機能的関与が支持された。

臨床的意義

遷移期の転写プログラムの監視や、ATF3調節による代償破綻の遅延・予防戦略の探索が示唆される。

限界

• ヒト検体は単一症例であり、一般化に制約がある。
• ATF3の治療的制御は前臨床介入研究での検証が必要。

今後の方向性

ATF3の役割をより大規模なヒト集団で検証し、上流の代謝トリガーを同定、ATF3標的介入で疾患軌跡を変えられるか検証する。