修飾mRNA治療は不整脈源性右室心筋症モデルにおけるデスモコリン2欠損での心機能を回復させる

概要

デスモコリン2欠損を標的とする修飾mRNAにより、ARVCマウスモデルでデスモソーム機能と心機能が回復した。ヒト遺伝学的所見に基づく本研究は、構造蛋白欠損を補うmRNA補充療法が遺伝性心筋症に有効となり得ることを初めて前臨床で示した。

主要発見

• ARVCに関連する新規DSC2（デスモコリン2）変異を同定し、モデルで機能的に検証した。
• 修飾mRNA送達によりデスモソーム蛋白発現が回復し、Dsc2欠損マウスの右室機能が改善した。
• 治療用mRNA補充は不整脈基質と構造異常を軽減し、疾患修飾可能性を示した。

臨床的意義

前臨床段階だが、ARVCおよび他のデスモソーム関連心筋症に対する修飾mRNA補充療法の臨床開発を後押しする。恒久的なゲノム改変なしに構造蛋白欠損を補う実行可能な経路を示唆する。

限界

• 前臨床（マウス）データであり、ヒトでの安全性・用量・送達法の評価が必要
• mRNA治療の持続性および免疫反応についての完全な検討は未確立

今後の方向性

心臓選択的mRNA送達の最適化、長期の有効性・安全性の評価、ARVCおよび他のデスモソーム関連心筋症を対象とする早期臨床試験の設計が必要である。