心臓は内因性ケトン産生能を有し、NAD+補充の治療効果を媒介する

概要

ヒト心筋はHMGCS2を介した内因性ケトン産生能を有し、NAD+補充によりHMGCS2の脱アセチル化と機能回復が起こり、脂質代謝とミトコンドリア機能が正常化してHFpEFが改善することを示した。心筋特異的HMGCS2は治療効果に必須であり、心筋ケトン代謝とHFpEF治療反応を結び付けた。

主要発見

• ヒト心臓はHMGCS2を介して内因性にケトン体を産生し、アセチル化により酵素活性が低下する。
• NAD+補充はHMGCS2の脱アセチル化と機能回復を促し、脂肪酸酸化を高め、HFpEFの心機能を改善する。
• 心筋特異的HMGCS2ノックダウンではNAD+補充の治療効果が消失する。

臨床的意義

HFpEFにおける代謝個別化治療（例:NAD+補充）の根拠を強化し、HMGCS2の状態が反応性層別化に有用となる可能性を示す。心筋ケトン産生を高める、あるいはアセチル化を調節する治療併用の動機付けとなる。

限界

• 臨床NAD+介入へのトランスレーションには無作為化試験が必要
• HFpEFの病因多様性が一般化可能性に影響し得る

今後の方向性

心筋ケトン産生/HMGCS2活性のバイオマーカー開発、NAD+補充や脱アセチル化調節薬のHFpEF臨床試験、最大の恩恵を受ける患者サブグループの同定が求められる。