SETD2によるクロマチン再配線は心代謝性HFpEFの脂質毒性を駆動する

概要

心代謝性HFpEFにおいて、SETD2依存のH3K36me3によるクロマチン再配線が脂質毒性の原因プログラムであることを示した。心筋SETD2は上昇し、H3K36me3は脂質代謝遺伝子に富み、SETD2の標的化により病的な脂質処理が軽減され得ることから、エピジェネティック治療の可能性が示唆される。

主要発見

• 心代謝性HFpEFで心筋SETD2が上昇し、H3K36me3が脂質代謝遺伝子プロモーターに富む。
• クロマチンおよびトランスクリプトーム解析により、SETD2活性が脂質毒性プログラムに結び付くことが示された。
• SETD2シグナルの標的化/抑制で脂質毒性が軽減し、治療標的としてのSETD2が提案される。

臨床的意義

SETD2/H3K36me3の調節によりHFpEFの脂質毒性を軽減し得ることが示唆され、代謝治療を補完し得る。クロマチンマークや脂質シグネチャーに基づく層別化バイオマーカー開発を促す。

限界

• 前臨床中心であり、in vivoでのSETD2薬理学的調節の安全性・有効性評価が必要
• HFpEFの不均一性により厳密な患者選択が必要となる可能性

今後の方向性

SETD2/H3K36me3を調節する低分子やエピジェネティック編集法の開発、反応性を予測する脂質オミクス/クロマチンバイオマーカーの確立が望まれる。