N末端アセチル化の破綻は心臓不整脈と心筋症を引き起こす

概要

本機序研究は、大規模家系でQT延長・心筋症・発達遅滞と共分離する未報告のNAA10 p.(Arg4Ser)変異を同定し、N末端アセチル化異常が疾患機序であることを示唆しました。タンパク質アセチル化生物学と心臓電気生理・構造異常を結び付ける新たな病的経路を提示します。

主要発見

• 未報告のNAA10 p.(Arg4Ser)変異が、大規模家系でQT延長・心筋症・発達遅滞と共分離した。
• N末端アセチル化の破綻が心臓不整脈と心筋症の原因機序として示唆された。
• タンパク質N末端アセチル化の生物学を、ヒトの心臓電気・構造疾患に結び付けた。

臨床的意義

初期段階ながら、不整脈・心筋症の遺伝学的評価においてNAA10やN末端アセチル化経路の検討を支持し、タンパク質アセチル化調節薬の創薬につながる可能性があります。

限界

• 単一家系を中心とした症例であり、一般化には追加コホートが必要
• 治療学的示唆の前臨床モデルでの検証が未実施

今後の方向性

独立コホートでのNAA10関連アセチル化異常の検証、下流基質・経路の解明、前臨床モデルでのN末端アセチル化調節の治療効果検討が求められます。