アスパラギン酸エンドペプチダーゼはアポリポ蛋白A1を切断し、動脈硬化の病態進展を加速する

概要

本機序研究は、APOA1がAEPの直接基質であり、N208での切断によりコレステロール排出とHDL形成が障害されることを示しました。AEPの遺伝学的欠失や薬理学的阻害（阻害剤#11a）はAPOA1切断を防ぎ、ApoE欠損およびLDLR欠損マウスで動脈硬化を著明に抑制し、AEPが治療標的になり得ることを示唆します。

主要発見

• AEPはヒト動脈硬化プラークで増加し、APOA1のN208を切断する。
• AEP活性化はコレステロール排出とHDL形成を障害し、ApoE欠損マウスでAEP欠失は動脈硬化を軽減する。
• APOA1切断のN208A変異またはAEP阻害剤#11aにより、ApoE欠損およびLDLR欠損マウスで動脈硬化が著明に減少する。

臨床的意義

前臨床段階ながら、AEP–APOA1軸はコレステロール排出とHDL機能の強化という実行可能な経路を示します。安全性と有効性がヒトで確認されれば、AEP阻害剤は高リスク動脈硬化に対するLDL低下療法の補完となり得ます。

限界

• 前臨床モデルはヒトのリポ蛋白代謝やプラーク生物学を完全には再現しない可能性がある
• AEP阻害の長期安全性やオフターゲット影響はヒトで未評価

今後の方向性

選択的で臨床適用可能なAEP阻害薬の開発、APOA1切断産物のバイオマーカー検証、標的占拠と脂質・血管効果を検証する早期臨床試験が必要です。