心筋細胞OTUD1はAMPKα2を直接脱ユビキチン化しミトコンドリア機能障害を誘導して糖尿病性心筋症を進展させる

概要

OTUD1は糖尿病マウス心で上昇し心筋細胞に主発現します。心筋特異的OTUD1欠損は1型・2型糖尿病で心肥大と機能障害を防ぎ、AMPK活性とミトコンドリア機能を回復させます。OTUD1はAMPKα2（K60/K379）を直接脱ユビキチン化してAMPKシグナルを抑制することが示されました。

主要発見

• OTUD1発現は糖尿病マウス心で有意に増加し、単一細胞RNA解析で心筋細胞に主に局在した。
• 心筋特異的OTUD1ノックアウトは1型・2型糖尿病雄マウスで心肥大と心機能障害を防いだ。
• OTUD1欠損は糖尿病心および心筋細胞でAMPK活性とミトコンドリア機能を回復させた。
• OTUD1はAMPKα2に結合しK60/K379部位を脱ユビキチン化してAMPKシグナルを抑制した。

臨床的意義

OTUD1–AMPK軸（DUB阻害やAMPK活性化）を標的化することで糖尿病性心筋症の予防・改善が期待され、OTUD1発現は疾患活動性のバイオマーカーとなり得ます。

限界

• 前臨床で主に雄マウスに基づく所見であり、性差やヒトでの妥当性検証が必要
• OTUD1やAMPKの治療的介入は臨床で未検証

今後の方向性

ヒト心組織でOTUD1–AMPK軸を検証し、選択的OTUD1阻害剤の開発やAMPK活性化薬の両性を含む糖尿病性心筋症モデルでの検証を進める。