心不全特異的心臓線維芽細胞はMYC–CXCL1–CXCR2軸を介して心機能障害に寄与する

概要

単一細胞トランスクリプトームと機能解析により、MYCに駆動されCXCL1を分泌する心不全特異的線維芽細胞状態が同定され、心筋細胞CXCR2を介して収縮力を低下させることが示されました。MYC–CXCL1–CXCR2軸の遺伝学的または薬理学的遮断は前臨床モデルで心機能を改善し、ヒト不全心線維芽細胞でも同軸の発現が確認されました。

主要発見

• 単一細胞RNA-seqにより、MYC高発現の心不全特異的線維芽細胞サブクラスターを同定。
• MYCは線維芽細胞でCXCL1を直接誘導し、CXCL1は心筋細胞のCXCR2を介して収縮性を低下させる。
• 線維芽細胞でのMyc欠失やCXCL1–CXCR2遮断により、圧負荷モデルで心機能が改善し、ヒト不全心線維芽細胞でも本軸の関連が確認された。

臨床的意義

心臓線維芽細胞におけるCXCL1–CXCR2シグナルや上流のMYCプログラムを標的化することで、心不全の抗リモデリング治療が期待されます。本軸に由来するバイオマーカーは患者層別化にも有用となり得ます。

限界

• 前臨床モデルに留まり、MYC/CXCL1–CXCR2標的化の臨床的有効性・安全性は未検証
• ケモカイン経路操作に伴う全身性・オフターゲット影響の可能性

今後の方向性

線維芽細胞特異的MYC–CXCL1シグナルを標的とする選択的阻害薬や送達法の開発、軸関連バイオマーカーの検証、初期臨床試験での安全性とリモデリング効果評価が求められます。