亜鉛恒常性の遺伝的決定因子と心代謝疾患における役割

概要

尿中亜鉛の初のGWASメタ解析により11座を同定し、SLC30A2の主導変異が分散の6.1%を説明しました。尿中亜鉛は血漿亜鉛と遺伝的に別で、不良な心代謝プロファイルと関連。MR解析は糖尿病が尿中亜鉛を上昇させ、尿中亜鉛高値が脳卒中リスクを上げる可能性を示しました。集団差分析とマウス実験は腎の亜鉛トランスポーター軸を支持し、尿中亜鉛の非侵襲バイオマーカーとしての有用性を示します。

主要発見

• 尿中亜鉛に対するゲノムワイド有意座位を11座同定し、SLC30A2 rs3008217が分散の6.1%を説明、腎尿細管での発現と共局在。
• 尿中亜鉛と血漿亜鉛の表現型・遺伝学的相関は低く、制御機構の相違を示唆。
• MR解析で糖尿病が尿中亜鉛を因果的に上昇させ、尿中亜鉛高値が脳卒中リスクを上げる可能性が示唆。
• サブサハラ・アフリカでは遺伝的亜鉛排泄リスクが約3倍高く、栄養性亜鉛欠乏の有病率と相関。
• マウスでは低亜鉛食が尿中亜鉛を低下させ、腎Slc30a2発現を上昇。

臨床的意義

尿中亜鉛は、特に糖尿病における心代謝疾患や脳卒中のリスク層別化に役立つ非侵襲的バイオマーカーとなり得ます。遺伝的な亜鉛排泄差は、集団に応じた栄養・公衆衛生活動の必要性を示唆します。

限界

• 主な探索コホートは欧州系であり、他人種への一般化には追加検証が必要。
• MRは多面的遺伝子効果など前提の破綻に影響を受ける可能性がある。
• 母乳中SLC30A2変異の検討は母親387例とサンプルが限定的。

今後の方向性

人種横断での前向きバイオマーカー検証、腎トランスポーター特異的機序の解明、亜鉛ハンドリングの栄養・薬理学的介入が心代謝・脳卒中リスクを変え得るかの検証が必要。