オシメルチニブはGATA4–MYLK3–MYL2軸を介して可逆的な心機能障害を誘発する

概要

iPSC心筋細胞とストレス併用マウスモデルにより、オシメルチニブはGATA4脱リン酸化→MYLK3抑制→MYL2リン酸化低下を介して可逆的サルコメア機能不全を惹起することが示された。ミオシン活性化薬オメカンチブで機能障害は予防され、TKI心毒性に対する標的化戦略の可能性が示唆された。

主要発見

• TAC併用マウスモデルで細胞死・炎症・線維化を伴わない収縮障害を誘発。
• 単一核RNA-seqとin vitro解析でMYLK3低下とMYL2リン酸化低下、サルコメア乱れが中核機序と判明。
• GATA4脱リン酸化がMYLK3転写抑制に結びつくことを同定。
• 薬剤中止で心機能障害は可逆的であった。
• ミオシン活性化薬オメカンチブがオシメルチニブ誘発の機能障害を予防。

臨床的意義

オシメルチニブ投与中の左室機能低下は中止により可逆的であり、ミオシン活性化薬で予防可能な可能性がある。MYLK3/MYL2経路などの機序ベースのバイオマーカーはモニタリング戦略に資する。

限界

• 予防介入の前向きヒト検証がない前臨床研究
• TAC併用モデルは臨床の多様性を完全には反映しない可能性

今後の方向性

ミオシン活性化によるTKI心毒性の予防・可逆化を検証する早期臨床試験と、GATA4–MYLK3–MYL2軸を反映する循環・画像バイオマーカーの妥当性検証が必要。