KLHL24変異は心不全患者において中間径フィラメントの分解、ミトコンドリア機能障害および線維化を惹起する

概要

患者心組織および患者由来hiPSC心筋細胞で、KLHL24機能獲得により中間径フィラメントのプロテアソーム依存的分解、ミトコンドリア誤局在とミトファジー亢進、PKA活性低下、サルコメア短縮、早期線維化シグネチャーが生じることを示した。KLHL24変異キャリアにおける心筋症の統一機序を支持する。

主要発見

• 患者左室組織と患者由来hiPSC心筋細胞のプロテオミクスで、デスミン、シネミン、ビメンチンなど中間径フィラメント低下と早期線維化シグネチャーを確認。
• KLHL24機能獲得によりプロテアソーム活性が亢進し、ミトコンドリア誤局在とミトファジー増加、PKA活性低下、心筋細胞のサルコメア短縮を誘発。
• 心筋細胞と心線維芽細胞など複数細胞種で表現型が再現され、in vitroモデルと終末期心臓標本の所見が一致。

臨床的意義

表皮水疱症や原因不明の心筋症ではKLHL24変異の遺伝学的評価が有用となり得る。治療開発として、プロテアソーム調節、中間径フィラメント安定化、ミトコンドリア保護戦略の検討が考えられる。

限界

• ヒト症例は2例に限られ、in vivoでのレスキュー実験や治療介入検証は未実施
• hiPSCモデルは生体内の血行動態や組織アーキテクチャを完全には再現しない可能性

今後の方向性

KLHL24基質の全体像を解明し、プロテオスタシスおよびミトコンドリア標的治療を前臨床で検証、さらに臨床コホートを拡大して遺伝子型・プロテオーム・表現型重症度の関連を明確化する。