ピルビン酸キナーゼM2のS-ニトロシル化はミトコンドリア分裂を促進して心筋線維化を駆動する

概要

本研究は、S-ニトロシル化PKM2がゲルソリン依存的にミトコンドリア分裂を促進し、線維芽細胞を介して心筋線維化を駆動することを示しました。PKM2活性化薬（TEPP-46およびFDA承認のミタピバット）は分裂と線維化を抑制し、抗線維化治療としての再目的化の可能性を示唆します。

主要発見

• PKM2のS-ニトロシル化（Cys49/326）はヒト心不全組織および複数の線維化モデルの心線維芽細胞で上昇していた。
• SNO-PKM2はPKM2活性と四量体形成を低下させ、ゲルソリン依存的なミトコンドリア分裂を介して線維芽細胞活性化と線維化を促進した。
• PKM2活性化薬（TEPP-46、ミタピバット）はミトコンドリア分裂と心筋線維化を軽減した。

臨床的意義

PKM2活性化は新たな抗線維化戦略となり得ます。ミタピバットはSNO-PKM2等のバイオマーカーで患者選択を行い、心筋線維化に対する早期臨床試験で評価すべきです。

限界

• 前臨床研究であり、ヒト検体数や臨床的汎用性は未確立
• PKM2活性化薬の至適用量・安全性・心臓組織特異的デリバリーは臨床検証が必要

今後の方向性

線維化を伴う心不全に対するミタピバット/PKM2活性化の早期試験、線維芽細胞標的デリバリーの開発、SNO-PKM2のバイオマーカー検証、RAAS阻害薬やSGLT2阻害薬との併用評価。