二尖弁におけるゲノムおよびトランスクリプトーム全体解析は多数の候補遺伝子と有意な多遺伝子寄与を同定する

概要

9,631症例のメタGWASで36座位（32新規）を同定し、トランスクリプトーム解析で候補遺伝子を優先化、ゼブラフィッシュで心臓発生への関与を検証しました。ポリジーンリスクスコアはBAVを予測し、フェノム全体の関連を示し、異常な大動脈弁形態形成を駆動する強い多遺伝子性を裏づけました。

主要発見

• BAV感受性に36座位（うち32新規）を同定。
• 胎児・成人弁組織のトランスクリプトームで形態形成関連の候補遺伝子を優先化。
• 4候補遺伝子のゼブラフィッシュでのノックダウン/ノックアウトが心発生異常を誘発し因果性を支持。
• 多遺伝子リスクスコアは独立コホートでBAVを予測し、UK Biobankで広範な表現型関連を示した。

臨床的意義

多遺伝子リスクと優先遺伝子は、ハイリスク者の早期同定と経過観察戦略に資する可能性があり、BAVおよび関連大動脈疾患の分子標的治療へ向けた機序研究の指針になります。

限界

• 多くの座位でバリアントから機能への因果経路は未解明。
• 多遺伝子リスクの個別臨床応用には前向き検証が必要。

今後の方向性

主要座位のファインマッピングとCRISPR機能解析、弁発生のシングルセル・マルチオミクス統合、スクリーニングへの多遺伝子リスクの前向き評価が求められます。