EphB4の液-液相分離はYAP活性化を介して肺高血圧症を駆動する

概要

基質硬化はPASMCにおいてEphB4の本質的無秩序C末端の液-液相分離を誘導し、コンデンセート形成によりYAPの細胞質拘束を解き増殖を駆動する。EphB4のIDRを標的とするレトロ反転ペプチド（VAPG修飾ナノ粒子送達）はLLPSを抑制し、ラットで肺高血圧症を軽減した。EphB4の相分離は創薬可能な結節点であることが示された。

主要発見

• 肺高血圧症でEphB4は過剰発現し、平滑筋特異的EphB4欠損はラットでPHを軽減した。
• 基質硬化はEphB4のC末端IDRを伸長させ、液-液相分離とコンデンセート形成を誘導した。
• EphB4コンデンセートはYAP調節因子（ANXA2、YWHA）を隔離し、YAPの核移行とPASMC増殖を促進した。
• EphB4のIDRを標的とするレトロ反転ペプチド（VAPG修飾ナノ粒子送達）はLLPSを阻害し、PH進展を抑制した。

臨床的意義

EphB4の相分離は肺高血圧症の治療標的となり得る。IDR標的阻害薬と送達システムの開発が示唆されるが、ヒト組織での検証と安全性評価が不可欠である。

限界

• 前臨床モデルに限られ、ヒトでのEphB4相分離の検証やペプチド‐ナノ粒子療法の安全性・薬物動態は未評価である。
• EphB4 IDR阻害の長期有効性やオフターゲット影響は不明である。

今後の方向性

ヒトPH組織でEphB4の相分離とANXA2/YWHA–YAP軸を検証し、IDR標的阻害薬と送達法を最適化する。大型動物モデルと早期臨床試験での安全性・有効性評価を進める。