CD36の脱N-糖鎖修飾によりアテローム性動脈硬化マクロファージのコレステロール代謝を改変するキチナーゼ様タンパク質

概要

CHIL3/CHI3L2はCD36のN220/N321で脱N-糖鎖修飾を行うグリコシダーゼとして作用し、脂質取り込みを増強、mTOR活性化、PPARγ抑制とABCG1排出障害を介して泡沫化と動脈硬化を促進した。抗CHI3L2抗体は予防・治療効果を示し、CLP–CD36軸を創薬標的として提示した。

主要発見

• CHIL3/CHI3L2はCD36に結合し、N220/N321を中心に脱N-糖鎖修飾してマクロファージの脂質取り込みを増強した。
• 脂質流入増加はmTOR活性化と炎症性再プログラム化を誘導し、PPARγ抑制とABCG1介在性コレステロール排出低下をもたらした。
• 単一細胞解析で泡沫マクロファージの増加と、プラーク内での血管平滑筋細胞の泡沫・骨芽細胞様転換が示された。
• 抗CHI3L2中和抗体は動脈硬化の予防と治療の双方で有効であった。

臨床的意義

CHI3L2はアテローム性動脈硬化の治療標的・バイオマーカーとなり得る。抗CHI3L2療法は脂質低下療法を補完し、プラーク進展や不安定化抑制に寄与する可能性がある。

限界

• 前臨床段階であり、ヒトでの転換性やCLP長期阻害の安全性は未確立。
• グリコシダーゼ活性のオフターゲット作用や免疫代謝への長期影響は不明。

今後の方向性

ヒトコホートでのCHI3L2のバイオマーカー・標的妥当性の検証、臨床適用可能な拮抗薬/抗体の開発、スタチン/PCSK9阻害薬との相乗効果検証、大動物や早期臨床試験でのプラーク安定化評価が求められる。