内皮由来可溶性APP/APLP2はKIT媒介の血管新生を介して心修復を促進する

概要

本研究は、低酸素下で内皮APP/APLP2が可溶型APPsα/APLP2sαへと処理され、内皮KITを正のアロステリックに調節して心筋梗塞後の血管新生を駆動することを示した。内皮特異的欠損は新生血管形成低下と心不全・死亡を悪化させ、APPsαの内皮発現で表現型は救済された。

主要発見

• 低酸素は内皮のαセクレターゼ発現を誘導し、非アミロイド経路でAPPsα/APLP2sαを産生する。
• 内皮APP/APLP2欠損は新生血管形成を低下させ、心筋梗塞後の心不全・死亡を増加させるが、APPsαの内皮発現で救済される。
• APPsα/APLP2sαは内皮KITの正のアロステリック調節因子として作用し、虚血後血管新生を促進する。

臨床的意義

APPsα/APLP2sαシグナルやKITの正のアロステリック調節を増強する治療は、心筋梗塞後の再血管化を促進し得る。アミロイド関連経路を標的とする治療では、心修復を阻害しないよう配慮が必要となる可能性がある。

限界

• 臨床検証のない前臨床モデルに限定
• APP/KITシグナルの操作に伴うオフターゲットや安全性は未検討

今後の方向性

APPsα/KIT標的介入を大動物梗塞モデルで検証し、第I/II相臨床で安全性・有効性を評価。抗アミロイド療法との相互作用も検討する。