HIF1αはTEX264関連ERファジーを活性化してドキソルビシン誘発心毒性を軽減する

概要

前臨床DICモデルで、HIF1αの安定化（FG4592など）はERファジー受容体TEX264の転写活性化を介してERファジーを亢進し、収縮不全・線維化・アポトーシスを軽減した。HIF1α欠失では保護効果が消失し、HIF1α–TEX264軸がドキソルビシン心毒性における中核的かつ創薬可能な経路であることが示唆された。

主要発見

• FG4592によるHIF1α安定化は、ドキソルビシン誘発の収縮不全・線維化・アポトーシスをin vivoで軽減した。
• HIF1αはTEX264の転写を直接活性化してERファジーを亢進し、HIF1α欠失で心保護効果は消失した。
• DIC進行ではHIF1αの二相性発現がみられ、HIF1α–TEX264軸の標的化で適応的ERファジーが回復した。

臨床的意義

ドキソルビシン投与患者の心毒性軽減のため、HIF1α安定化薬（例：FG4592/ロキサデュスタット）の適応拡大を示唆し、心機能・安全性評価を含む早期臨床試験が求められる。

限界

• 前臨床モデルに限られ、ヒト臨床データがない
• HIF1α安定化のオフターゲット作用やがん治療患者での全身影響は未検討

今後の方向性

アントラサイクリン心毒性予防を目的としたHIF1α安定化薬の第1/2相試験を実施し、TEX264関連のERファジーバイオマーカー測定と腫瘍学的安全性評価を組み込む。