Bclaf1はSrsf2をリクルートしてHand2前駆体mRNAスプライシングを亢進し、病的心肥大を介して心不全を惹起する

概要

Bclaf1がSrsf2を介してHand2スプライシングを強化し、病的肥大と収縮不全を惹起することを示した。Bclaf1の欠失やAAV9ノックダウン、Hand2阻害により心不全表現型は改善し、治療標的となるスプライシング軸が提示された。

主要発見

• Bclaf1はヒトHFrEF心筋およびマウス圧負荷心で上昇している。
• 心筋特異的Bclaf1過剰発現は病的肥大と収縮不全を誘発し、ノックアウトまたはAAV9ノックダウンでこれらは軽減する。
• Bclaf1はSrsf2と相互作用してHand2前駆体mRNAのスプライシングを促進し、成熟Hand2を増加させ不良なリモデリングを助長する。
• Bclaf1またはHand2の薬理学的／遺伝学的阻害により、実験的HFrEFの構造・機能が回復する。

臨床的意義

前臨床段階だが、Bclaf1/Srsf2/Hand2軸を標的化（アンチセンスや低分子など）することで、神経体液性遮断を超える機序に基づくHFrEF治療の道が開ける可能性がある。

限界

• 主に雄マウスモデルであり、性差や当該軸標的化の長期安全性は不明。
• 大動物での検証や薬物動態・毒性データが未提示の前臨床研究。

今後の方向性

Bclaf1–Srsf2–Hand2スプライシングを調節するアンチセンス・化学プローブを大動物HFrEFモデルで開発し、スプライシング駆動型心不全エンドタイプを同定するバイオマーカー戦略とともに臨床試験へ展開する。