循環器科研究週次分析

52,000例超のAF症例と277,000例超の対照を対象としたゲノム/エクソーム統合解析により、MYBPC3、LMNA、PKP2、FAM189A2、KDM5Bなどの稀なコード変異およびCTNNA3欠失・GATA4重複などの構造変異がAFと関連すると同定された。独立コホートで再現され、KDM5BのCRISPRノックアウトは心房心筋の電気生理学的変化をもたらし、稀変異と心房生理の連関を示した。

重要性: 再現性とCRISPRによる機能検証を伴い、AFの稀な変異アーキテクチャを定義して稀なコード/構造変異と心房電気生理学の因果的結び付きを強化しており、遺伝学的検査、機序研究、新規標的発見に重要です。

臨床的意義: 検証された稀なコード変異や構造変異を含めたAF遺伝学パネルの拡張を支持する。KDM5B等の機序的知見は新規抗不整脈標的や患者・家族のリスク助言の改善に寄与します。

6万例超の冠動脈造影を用いた多民族GWASで冠動脈ドミナンスに関与する10座位を同定し、最強シグナルはCXCL12近傍であった。胎児心でのCXCL12発現とマウスでのCxcl12低下に伴うドミナンス変化により、発生段階のケモカイン経路が冠動脈解剖を規定することが示された。

重要性: ヒト遺伝学、胎児発現、マウス操作実験という収斂証拠によりCXCL12が冠動脈の発生的パターニングを因果的に制御することを示し、血行再建計画や新しい治療概念に応用可能な機序的洞察を提供します。

臨床的意義: 冠動脈ドミナンスの遺伝的決定因子の理解は、術前計画や虚血リスク層別化の改善に寄与する。将来的には発生経路の調節が高度な血行再建概念につながる可能性がある。

著者らは薬剤誘導経路を予測する説明可能な論理ベース機械学習LogiRxを開発し、エスシタロプラムがオフターゲットのセロトニン受容体/PI3Kγ経路を介して心筋肥大を抑制することを予測・検証した。新生仔心筋細胞、マウス、ヒトデータベースでの支持証拠があり、薬剤リポジショニングの可能性を示唆している。

重要性: 説明可能なAIパイプラインが実験的に検証可能な機序仮説を生み出し、複数モデルでのトランスレーショナル検証を伴う薬剤リポジショニング候補（エスシタロプラム）を提示した点で、心筋リモデリングに対する機序駆動型の迅速な再利用化を促進します。

臨床的意義: 前向き試験で確認されれば、エスシタロプラムやセロトニン受容体/PI3Kγ軸を標的とする薬剤が病的肥大を抑えるリポジショニング候補となる。また、説明可能AIがトランスレーショナル候補の優先付けに有用であることを示す。