SPOCK2はMMP2を介して未熟膵β細胞の増殖と機能を制御する

概要

SPOCK2は未熟β細胞の増殖を抑えるECM由来のブレーキとして機能します。SPOCK2欠損でMMP2が上昇しβインテグリン–FAK–c-JUN経路が活性化、外因性MMP2投与でSC-β細胞の短期・長期増殖が促進され、グルコース刺激インスリン分泌も強化されました。本研究は移植に向けた機能的SC-β細胞拡大量産の実行可能な経路を示します。

主要発見

• 双方向発現操作と単一細胞RNA-seqにより、SPOCK2が未熟β細胞増殖のECM由来抑制因子であると同定された。
• SPOCK2欠損はMMP2の発現・活性を高め、βインテグリン–FAK–c-JUNシグナルを活性化する。
• 外因性MMP2はSC-β細胞の短期・長期の著明な拡大とin vitro/in vivoでのGSIS改善をもたらす。

臨床的意義

SPOCK2阻害やMMP2活性化により移植前にSC-β細胞を拡大し、移植片の量と機能を高める可能性を示します。一方で、増殖と成熟のバランスおよびマトリックス改変のオフターゲット影響の評価が必要です。

限界

• MMP2介在の拡大の安全性・持続性はヒトで未確立
• 細胞外マトリックス改変のオフターゲット影響に対する評価が必要

今後の方向性

SPOCK2–MMP2–インテグリン軸の低分子・生物学的モジュレーターを探索し、拡大量産後の成熟軌跡を解明、さらに大型動物の移植モデルで有効性・安全性を検証する。