内分泌学 - 論文一覧

マウスを用いた検討により、ミオスタチンが下垂体のFSH合成を直接促進する内分泌ホルモンとして働くことが示され、FSH制御におけるアクチビン中心の見方が再考された。骨格筋‐下垂体系の新たな内分泌軸を提示し、筋量増加のための抗ミオスタチン療法が生殖能に影響しうる点に注意を喚起する。

本機序研究は、哺乳類細胞が低レベルのシアン化物を内因性に産生し、ガス状シグナル分子としてミトコンドリアの生体エネルギー、代謝、増殖を促進する一方、高濃度では有害であることを示しました。シアン化物はタンパク質のS-シアニル化を誘導し、低用量補充は低酸素/再酸素化モデルで細胞保護的ですが、非ケトン性高グリシン血症のような過剰産生は有害です。

CYP51A1がオキシステロールからアンドロゲンへと変換する経路を担い、CYP17A1を回避することが示されました。57種のP450のスクリーニングと安定同位体トレーシングにより、CYP51A1のみがこの迂回を可能にし必須であることが確認され、CYP17A1阻害下でも持続するアンドロゲン産生の機序を提示します。

脂肪細胞においてLAL（LIPA）とMiT/TFE転写因子に依存するリソソーム性脂質分解が存在し、長時間の絶食で優位となる一方、急性のアドレナリン刺激下ではATGLなどの中性リパーゼが主導することを示しました。マウスおよびヒト由来の実験系で薬理・遺伝学的介入により機序を実証しています。

本研究は、ヒト視床下部の細胞型とその空間配置を体系化した基盤的アトラスを提示し、神経内分泌制御の理解を大きく前進させた。食欲、体温調節、生殖、下垂体軸制御に関わる回路の機序解明に資する資源である。

白色脂肪組織でのβアドレナリン刺激や急性ストレスにより、脂質分解とM2様マクロファージ活性化を介してGDF15分泌が誘導される。不安様行動はGFRAL欠損マウスで消失し、代謝と行動を結ぶ末梢内分泌軸（GDF15→GFRAL）が実証された。

本研究は、膵α細胞のG6PC2がグルカゴン分泌のグルコース閾値（セットポイント）を規定することを示し、G6PC2の遺伝的変異がα細胞のグルコース感受性に影響する機序を提示しました。これにより、2型糖尿病の高グルカゴン血症の病態生理と新たな治療標的の根拠が強化されます。

中国3地域の226例でA. tubingensisの腸内増加を確認し、マウス定着によりAhRシグナル抑制とILC3由来IL-22低下を通じてPCOS様表現型を誘導した。株多様性に基づく代謝産物スクリーニングで内因性AhR拮抗物質AT-C1を同定し、真菌叢由来のPCOS機序とAhR経路回復の治療可能性を示した。

MASH進行過程で小型イントロンスプライシングが広範に破綻し、Insig1/2のイントロン保持→SREBP1c活性化→IDH1依存の還元的カルボキシル化への代謝シフトを介して新規脂質合成とアンモニア蓄積が進み、線維化が誘導されました。アンモニア除去やIDH1阻害で線維化は抑制され、Zrsr1過剰発現でスプライシング異常と病態が改善しました。スプライシングと代謝の連関が治療標的になり得ます。

本研究は、腸のカテコラミン作動性神経がβ2アドレナリン受容体依存的にILC2の膵集積を促し、グルカゴン分泌と糖新生を支えるという、絶食で賦活される神経免疫回路を明らかにした。これは免疫細胞を介した膵内分泌機能の神経性制御と全身の糖恒常性の新たな統合機構を示す。

複数の遺伝学的マウスモデルを用いて、Runx3/パルブアルブミン陽性感覚神経のPiezo2が熱産生脂肪のリモデリングと全身過代謝を抑制することを示した。Piezo2欠失は高脂肪食肥満からの保護、インスリン感受性改善、脂肪の褐色化・ベージュ化をもたらし、ノルエピネフリン上昇が関与すると考えられる。

本研究は、MCT8変異クラスを生存や32項目中24項目の臨床特徴に対応づけ、一般集団での軽度フェノコピーを示し、7つの機能ドメインを同定、8,151変異に対する病的度・重症度分類器（AUC 0.91/0.86）を提供しました。治療効果はLoFカテゴリ間で差がなく、遺伝カウンセリングや試験設計に資する知見です。

2つの患者集団でB. intestinihominisはT2Dで減少していました。生菌またはその代謝産物である酢酸投与により、HDAC9阻害とFGF21プロモーターのH3K27アセチル化を介してFGF21が増加し、HFD/STZおよびdb/dbマウスで高血糖と肝代謝異常が改善しました。プレバイオティクスのプエラリンは本菌の増殖を促進し、代謝改善効果を再現しました。

RCN2由来ペプチドホルモンRaptinが同定され、SCN−PVN回路により睡眠時に分泌が最大化することが示された。Raptinは視床下部および胃のGRM3に結合し、PI3K-AKTを介して食欲と胃排出を抑制し抗肥満作用を示す。ヒトデータでは、睡眠不足でRaptin分泌障害と肥満の関連、RCN2ナンセンス変異で夜間摂食症候群と肥満が確認された。

肝インスリンシグナルをゾーン特異的に破綻させると、門脈域の抵抗性は糖新生を増やす一方で脂質合成と脂肪肝を抑制し、中心静脈域の抵抗性は血糖制御を損なわずに中心静脈域ステアトーシスを減少させた。中心静脈域抵抗性では筋への解糖フラックスの振り替えが血糖恒常性維持に寄与した。

機序研究により、妊娠期の母体概日破綻が子孫の肥満傾向を惹起し、非律動的摂食、視床下部のレプチン抵抗性、肝臓の時計再プログラム化を伴うことが示されました。子孫で活動期に合わせたカロリー制限は表現型をほぼ是正し、代謝可塑性の概日プログラミングの因果性を示唆します。

本研究は、交感神経刺激が脂肪分解を駆動する状況で、好中球が脂肪組織内で脂質貯蔵を維持する免疫–脂肪相互作用を解明した。先天免疫と脂肪細胞のエネルギー代謝の双方向性クロストークを示し、アドレナリン性脂肪分解に対する免疫代謝的ブレーキを定義した。

本機序研究は、Eepd1が脂肪組織に多く発現し、ミリストイル化依存的にPKAシグナルを活性化して脂肪分解と熱産生を駆動することを示しました。Eepd1喪失は寒冷誘導性エネルギー消費を障害し、薬理学的回復（レチガビン）が肥満を軽減することから、Eepd1は有望な治療標的です。

潜在性甲状腺機能低下症2,311例の解析で、TSH高値ほどAF有病率が高かった。基礎実験では、TSHがTSHR/cAMP/PKA経路を介して心筋のイオンチャネル発現と電気生理を直接変化させ、自動能亢進や活動電位の変化をもたらすことが示された。

本研究は、絶食・寒冷曝露・β作動性刺激下でリソソーム酸性リパーゼ（LIPA）依存のリポリシスが亢進し、循環FFA、熱産生、エネルギー消費の維持に必須であることを示しました。脂肪細胞特異的なLIPA欠損は寒冷耐性を低下させ、食餌誘発性肥満に対する感受性を高め、細胞質ATGLとは独立に機能します。

55コホート・73万人超のゲノムワイド相互作用メタ解析で、短睡眠または長睡眠時に脂質に対する遺伝的効果が変化する17座位が同定されました。ビタミンD受容体関連シグナルの関与が示され、睡眠異常者における脂質異常の機序と新たな治療標的が示唆されます。

視床下部POMC満腹ニューロンは、視床室傍核への投射でμオピオイド受容体依存的に後シナプス神経を抑制し、満腹時の砂糖嗜好を促進する。砂糖摂取時に本回路が選択的に作動し、その抑制で高糖食摂取が低下した。

本研究は、GUDCA低下と腸管FXRシグナルがGLP-1を介して骨関節炎を調節する腸–関節軸を示しました。マウスでは腸管FXR抑制がGLP-1依存的に骨関節炎を軽減し、GLP-1受容体活性化で疾患が緩和、遮断で効果が減弱しました。ヒトコホートでも機序と整合する胆汁酸代謝の変化が認められました。

BMAL1のPASBドメインに結合する選択的低分子CCMを提示し、BMAL1-CLOCK活性を調節して概日時計振動を変化させ、マクロファージの炎症・貪食経路を抑制した。構造・細胞データにより標的結合と機能変化を実証し、時計機構を介した免疫代謝治療の可能性を拓く。