甲状腺異形成による先天性甲状腺機能低下症における二遺伝子性遺伝：HYPOTYGENトランスレーショナル・コホート研究

概要

全国前向きコホートでのターゲットシーケンスと機能検証により、甲状腺異形成の5.5%が甲状腺発生遺伝子とDUOX2/DUOXA2の両方の変異を有する二遺伝子性遺伝であることが示され、分離解析とin vitro試験で支持されました。本研究は、異形成に起因する先天性甲状腺機能低下症の遺伝学を再定義し、広範な遺伝学的検査と個別化フォローの必要性を示唆します。

主要発見

• 遺伝解析を行った292例のうち、6.8%が既知のCHTD遺伝子に病的変異を有していました。
• 16例（5.5%）で甲状腺発生遺伝子とDUOX2/DUOXA2の変異を組み合わせた二遺伝子性遺伝が同定されました。
• 家系分離およびin vitro機能解析が二遺伝子性モデルを支持し、心奇形（7.7%）・腎奇形（3.9%）も認められました。

臨床的意義

甲状腺発生遺伝子とDUOX2/DUOXA2を併せた包括的遺伝学的検査を導入し、二遺伝子性リスクを踏まえた家族への説明を行うべきです。また、奇形合併の頻度を考慮し、長期の内分泌フォローアップを計画します。

限界

• 遺伝解析はDNA入手等の条件を満たす292/514例に限られ、選択バイアスの可能性があります。
• ターゲットパネルのため78遺伝子以外の変異は探索できず、機能解析は限られた経路に焦点化しています。

今後の方向性

二遺伝子性・多遺伝子性の全体像把握に向けてエクソーム/ゲノム網羅解析を導入し、浸透率推定と遺伝子型を組み込んだ臨床アルゴリズムを策定すべきです。