肝星細胞におけるアディポネクチン–PPARγ軸は肝線維化を制御する

概要

HSC特異的誘導系（Lrat-rtTA）により、HSC除去がMCD食誘導線維化を防ぐこと、HSC内アディポネクチンの過剰発現が線維化を抑制し、欠失が進展を加速することを示した。循環アディポネクチンに依存しないHSC内在のアディポネクチン–PPARγ軸が線維化を制御することが明らかとなった。

主要発見

• HSC特異的ドキシサイクリン誘導性Lrat-rtTA系を開発し、星細胞での遺伝子操作を可能にした。
• HSC除去はMCD食誘導線維化を防ぎ、HSCの病因的関与を実証した。
• HSC内アディポネクチン過剰発現は線維化を抑制し、欠失は進展を加速。循環アディポネクチンに依存しない局所アディポネクチン–PPARγ軸を同定した。

臨床的意義

NASH/NAFLDの全身代謝治療を補完する、HSC標的のPPARγ活性化や局所アディポネクチン経路強化の可能性を示す。

限界

• 主にMCD食モデルであり、他の線維化病因（毒性・胆汁うっ滞など）での検証が必要。
• HSC局所シグナルとヒト線維化進行を結びつけるトランスレーショナル・バイオマーカーは未確立。

今後の方向性

多様な線維化モデルでHSC標的PPARγモジュレーターや局所アディポネクチン経路強化を評価し、HSC PPARγ活性の画像・血清バイオマーカーを開発する。