ペントースリン酸経路は酸化的タンパク質折り畳みを制御し、軟骨細胞におけるフェロトーシスを防ぐ

概要

軟骨細胞特異的なG6PD欠損モデルにより、酸化的タンパク質折り畳みで生じるROSを緩衝するためにPPP由来NADPHが不可欠であることが示された。NADPH低下はグルタチオン再生能を損ない、UPR活性化とフェロトーシスを誘発し、最終的に軟骨異形成を来す。PPPが低酸素環境の軟骨におけるプロテオスタシスの赤管理の要であることが示された。

主要発見

• 軟骨細胞におけるG6PD欠損はNADPHを低下させ、酸化的タンパク質折り畳みで生じるROSに対するグルタチオン再生と防御を障害した。
• プロテオスタシスが破綻し、アンフォールド・プロテイン・レスポンスの活性化とタンパク質分解の亢進が生じた。
• 酸化ストレスがフェロトーシスと基質変化を誘発して軟骨異形成表現型をもたらし、PPPが骨内化骨に必須であることを確立した。

臨床的意義

PPPフラックスやNADPH供給の増強、あるいはフェロトーシス経路の標的化が、成長障害や骨折治癒における軟骨の耐性向上策として検討し得ることを示唆する。

限界

• 前臨床モデルはヒト軟骨病態を完全には再現しない可能性がある。
• PPP/フェロトーシスを操作する治療介入の疾患モデルでの検証は行われていない。

今後の方向性

成長板病変や骨折治癒モデルでの薬理学的PPP活性化やフェロトーシス阻害薬の評価、ヒト軟骨および軟骨異形成でのPPP–プロテオスタシス連関の検証が望まれる。