パルミチン酸によるペルオキシレドキシン1のペルオキシダーゼ活性阻害は雄マウスの非アルコール性脂肪性肝炎を増悪させる

概要

NASHではPRDX1のペルオキシダーゼ活性が低下し、パルミチン酸がPRDX1に結合して活性を阻害して病態を悪化させます。遺伝学的・機序的解析から、PRDX1はROSシグナルを抑えることで肝保護的に働き、ロスマリン酸はPRDX1に結合して活性化し、マウスのNASHを改善しました。

主要発見

• NASHでは肝PRDXのペルオキシダーゼ活性が低下し、パルミチン酸がPRDX1に結合してその活性を阻害します。
• PRDX1はH2O2の除去を介してSTATシグナル抑制、PTP酸化・脂質過酸化の防止により、3つの遺伝学的モデルで雄マウスのNASHを防御しました。
• ロスマリン酸はPRDX1に結合（複合体結晶構造）し、過酸化反応性システインを安定化してPRDX1を活性化し、in vivoでNASHを軽減しました。

臨床的意義

前臨床段階ながら、PRDX1のペルオキシダーゼ活性を標的とする治療（最適化されたPRDX1作動薬など）はNASH治療戦略となり得ます。ヒトでの安全性・選択性・有効性の検証が必要です。

限界

• 前臨床で主に雄マウスのデータであり、ヒトへの外挿と性差の検証が必要です。
• PRDX1作動の選択性・薬物動態・安全性（例：ロスマリン酸）は臨床応用に向け十分評価されていません。

今後の方向性

雌モデルやヒト組織でのPRDX1作動検証、創薬適性の高い選択的PRDX1活性化薬の開発、NASHモデルでの長期有効性と安全性評価が求められます。