性ホルモンが褐色細胞腫・傍神経節腫および胃腸膵内分泌腫瘍に及ぼす影響

概要

患者由来PPGLモデルで、エストラジオールおよびプロゲステロンが抗腫瘍作用を示し、とくにNF1変異腫瘍で顕著であった。ERα陽性腫瘍はエストラジオールに感受性を示し、GPER作動薬G-1は性差を伴う強力な抗腫瘍活性を示した。GEP-NETでは腫瘍促進効果は認められず、ホルモン/GPERシグナルが治療経路として示唆される。

主要発見

• エストラジオールおよびプロゲステロン（各1 µM）はPPGLの細胞生存率を低下させ、NF1（クラスター2）腫瘍で最も効果が強かった。
• ERα陽性はPPGL 11/36例（頭頸部PGL 4/4）で認められ、ERα陽性腫瘍はエストラジオールに有意に反応した。
• GPER作動薬G-1は強力な抗腫瘍活性を示し、男性患者由来およびNF1変異腫瘍で反応性が高かった。
• 高用量テストステロン（10 µM）は一部のAR陽性腫瘍で抗腫瘍作用を示したが、DHEAS/テストステロン1 µMでは効果はなかった。
• GEP-NETでは性ホルモンによる腫瘍増殖促進効果は認められなかった。

臨床的意義

PPGL（とくにHNPGLやNF1変異腫瘍）でERα/AR/GPERの受容体プロファイリングを検討し、外因性ホルモン使用には注意が必要である。GPER作動薬G-1は橋渡し研究および性差を考慮した臨床試験の開発が求められる。

限界

• 臨床アウトカム試験がなく、主としてex vivo/in vitroデータである
• サンプルサイズが比較的小さく、外的妥当性に不確実性がある

今後の方向性

NF1状態および性別で層別化したGPER作動薬（例：G-1）のバイオマーカードリブン早期試験を実施し、妊娠・ホルモン補充療法時のPPGLにおける内分泌療法リスクを明確化する。