ミリストイル化Eepd1はPKA活性化を介して脂肪分解と熱産生を高め、肥満に対抗する

概要

本機序研究は、Eepd1が脂肪組織に多く発現し、ミリストイル化依存的にPKAシグナルを活性化して脂肪分解と熱産生を駆動することを示しました。Eepd1喪失は寒冷誘導性エネルギー消費を障害し、薬理学的回復（レチガビン）が肥満を軽減することから、Eepd1は有望な治療標的です。

主要発見

• Eepd1は脂肪組織に高発現し、その低下/欠失は肥満を促進する。
• Eepd1欠失はPKA活性化を障害し脂肪分解と熱産生を低下させ、寒冷曝露はEepd1のミリストイル化と膜係留を亢進する。
• ミリストイル化部位変異はPKA活性化を破綻させ、肥満者ではEepd1発現が低下している。
• レチガビン二塩酸塩によりEepd1機能を薬理学的に回復し、肥満が軽減された。

臨床的意義

前臨床段階ながら、Eepd1のミリストイル化/PKA活性化を標的とした熱産生強化型の抗肥満療法の創出が期待され、Eepd1発現はバイオマーカー候補となり得ます。

限界

• 動物・細胞モデルが中心で、ヒトでの因果性と有効性は未検証
• レチガビンの安全性・適応外使用の実現可能性には厳格な臨床評価が必要

今後の方向性

Eepd1ミリストイル化の上流制御因子の解明、Eepd1作動薬や膜標的化戦略の開発、バイオマーカー有用性と治療効果を検証するヒトでのトランスレーショナル研究が必要です。