エピレグリンは骨芽細胞と破骨細胞の分化を調節して卵巣摘出誘発性骨量減少を改善する

概要

エピレグリンはEGFR依存的なmTORC1不活化により骨芽細胞分化を促進し、RANKL低下を介して破骨細胞形成を抑制して卵巣摘出マウスの海綿骨量減少を改善しました。骨リモデリングを制御する機序軸としてエピレグリン–EGFR–mTORC1を提示し、治療標的化の可能性を示します。

主要発見

• 骨髄間質細胞においてエピレグリン発現は骨形成で上昇し、脂肪分化で低下した。
• エピレグリンはEGFRを介して骨芽細胞分化を促進し、脂肪細胞分化を抑制した。
• EGFRノックダウンによりエピレグリンの効果はほぼ消失し、EGFRの必須性が示された。
• 機序としてエピレグリン–EGFRはmTORC1を不活化し、RANKLを低下させ破骨細胞分化を抑制した。
• 卵巣摘出マウスへのエピレグリン投与で骨形成増加、骨吸収減少、海綿骨量の改善が得られた。

臨床的意義

エピレグリン–EGFR–mTORC1軸の標的化は骨形成促進と骨吸収抑制の二重作用をもたらす可能性があります。他組織や腫瘍におけるEGFRシグナルの影響を踏まえた安全性評価が臨床応用の鍵となります。

限界

• 前臨床段階でヒトデータがなく、長期安全性・用量設定は未確立。
• EGFRが多組織や腫瘍生物学に関与するためオフターゲット影響の懸念がある。

今後の方向性

大動物モデルでのEREG作動/拮抗戦略の検証、既存骨粗鬆症治療薬との併用評価、EGFR発現の高い組織や腫瘍環境での安全性検討が必要です。