弓状核Kiss1神経から前視床下部Kiss1神経へのグルタミン酸作動性入力は雌マウスのLHサージに必須である

概要

エストロゲンは弓状核Kiss1神経のVglut2と興奮性伝導性を増強しグルタミン酸放出を高める。オプトジェネティクスで前視床下部Kiss1神経を興奮させ、弓状核Kiss1でのVglut2欠失はエストロゲン誘導LHサージを消失させ黄体形成を減少させた。

主要発見

• エストロゲンは弓状核Kiss1神経のVglut2発現と興奮性を高め、グルタミン酸放出を増強した。
• 弓状核Kiss1神経のオプトジェネティクス刺激は、イオン型および代謝型グルタミン酸受容体を介して前視床下部Kiss1神経を興奮させた。
• 弓状核Kiss1神経でのVglut2のCRISPR変異導入は、エストロゲン誘導LHサージを消失させ、黄体形成を減少させた。

臨床的意義

キスペプチン集団間のグルタミン酸作動性シグナルを無排卵や不妊の治療標的候補として示す。視床下部回路の興奮性入力調整戦略に示唆を与える。

限界

• マウスの所見であり人への直接的外挿には種差の検討が必要
• 雌の発情周期に焦点化しており、他の内分泌状態や神経調節因子の検証が必要

今後の方向性

グルタミン酸入力の調節が疾患モデルの排卵障害を回復できるか検証し、生殖内分泌疾患でのVGLUT2依存シグナルの薬理学的調整を探る。