NFAT5はPRDX2転写抑制により肥満2型糖尿病でのβ細胞フェロトーシスを悪化させる

概要

肥満T2Dマウスおよびβ細胞モデルで、糖脂肪毒性下にNFAT5が上昇・核移行し、PRDX2転写抑制を介してβ細胞フェロトーシスを促進することが示された。β細胞特異的なNFAT5抑制によりフェロトーシスが低減し、インスリン分泌と耐糖能がin vivoで改善した。

主要発見

• 糖脂肪毒性によりMIN6細胞および肥満T2Dマウスの膵島でNFAT5が増加・核移行する。
• NFAT5はPRDX2プロモーターに結合して転写を抑制し、β細胞フェロトーシスとインスリン分泌不全を促進する。
• β細胞特異的NFAT5ノックダウン（AAV8-RIP2-miR30-shNFAT5）によりフェロトーシスが減少し、インスリン分泌と耐糖能が改善する。

臨床的意義

NFAT5の抑制、PRDX2や抗酸化防御の強化、フェロトーシス調節薬の活用によりT2Dのβ細胞機能温存が期待され、フェロトーシス関連バイオマーカーの開発を後押しする。

限界

• ヒトβ細胞および臨床T2Dへの翻訳性は未検証。
• AAVによる遺伝子改変のオフターゲットや代償機構の影響は十分に検討されていない。

今後の方向性

ヒト膵島や糖尿病モデルでのNFAT5阻害やPRDX2増強法の検証、標準治療と併用したフェロトーシス標的治療の評価が必要である。