非正規のリソソーム性脂質分解は絶食時に脂肪組織エネルギー動員を駆動する

概要

脂肪細胞においてLAL（LIPA）とMiT/TFE転写因子に依存するリソソーム性脂質分解が存在し、長時間の絶食で優位となる一方、急性のアドレナリン刺激下ではATGLなどの中性リパーゼが主導することを示しました。マウスおよびヒト由来の実験系で薬理・遺伝学的介入により機序を実証しています。

主要発見

• LAL（LIPA）とMiT/TFE転写因子に依存する脂肪細胞のリソソーム性脂質分解プログラムを同定した。
• 薬理学的・遺伝学的手法を用い、マウスおよびマウス/ヒト脂肪細胞・脂肪組織片で機能的に実証した。
• 急性の絶食では中性リパーゼが、長期絶食ではリソソーム性脂質分解が優位となるモデルを提唱した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、MiT/TFE–LAL軸の標的化により、絶食応答・脂肪量・代謝疾患の調節が可能となる潜在性があります。リソソーム性脂質分解のバイオマーカーは食事・薬物介入設計に資するかもしれません。

限界

• 主として前臨床であり、ヒトin vivo臨床転帰データがない
• 脂質分解以外の代謝影響（血糖、エネルギー消費など）のヒトでの全体像は未解明

今後の方向性

MiT/TFE–LALの薬理学的活性化/阻害を代謝疾患モデルで検証し、絶食や食事介入下でヒトのリソソーム性脂質分解を定量する研究が求められます。