マウス脳構造における甲状腺ホルモンシグナル伝達の可変性

概要

T3応答性レポーターマウスにより、L‑T4は脳内T3シグナルを一様に回復できないことが示されました。タニーサイトはUSP33によるD2の脱ユビキチン化でT3シグナルを強め、アストロサイトはD2のユビキチン化でT3産生を制限し、L‑T4単独療法の限界と領域差の機序を説明します。

主要発見

• THアクション指標マウスで、L‑T4は脳各領域のT3シグナルを一様に回復しなかった。
• 細胞型特異性：タニーサイトはUSP33依存のD2脱ユビキチン化でT3シグナルを持続し、アストロサイトはD2のユビキチン化で制限した。
• 脳室内T4投与は皮質よりも視床下部内側基底部で強いT3シグナルを誘導し、領域差を示した。

臨床的意義

L‑T4/L‑T3併用やD2/USP33の調節薬など個別化戦略の検討、組織特異的TH作用のバイオマーカー開発を後押しします。

限界

• ヒト脳におけるTHシグナルへの翻訳的妥当性は臨床での検証が必要
• 異なる補充戦略における行動・認知アウトカムは検討されていない

今後の方向性

前臨床モデルでL‑T4/L‑T3併用やD2/USP33調節薬を検討し、臨床試験で組織レベルのTHバイオマーカーと症状アウトカムを評価する必要があります。