長鎖リードシーケンスで検出した21-ヒドロキシラーゼ欠損症におけるキメラCYP21A1P/CYP21A2遺伝子と表現型の相関

概要

21‑OHD 869例で長鎖リードシーケンスにより10種のCYP21A1P/CYP21A2キメラ（新規CH‑10含む）を同定し、CH‑1が最多でした。ハプロタイプ解析は単一の創始者効果を示さず、新規変異の残存活性は極低値で、遺伝子型–表現型の強い整合性が裏付けられました。

主要発見

• 長鎖リードにより119アレルで10種類のCYP21A1P/CYP21A2キメラ（新規CH‑10含む）を同定した。
• CH‑1が最多（50.4%）。ハプロタイプ解析では多様なハプロタイプが見られ、創始者効果は支持されなかった。
• 新規変異（p.L100P、p.L301Vなど）は残存活性が極めて低く、単純男性化型と整合。遺伝子型–表現型整合性は約79–84%であった。

臨床的意義

キメラや大欠失の検出精度向上のため、CAH診断ワークフローに長鎖リードシーケンスを組み込む根拠となり、遺伝カウンセリングと個別化治療に資します。

限界

• 後ろ向き単施設研究であり、一般化可能性に制約がある
• 遺伝子型–表現型相関以外の臨床転帰データは限られている

今後の方向性

多様な集団で長鎖リードシーケンスを導入し、遺伝学的構造と治療反応・長期転帰を連結する研究が求められます。