シクロトリアザジスルホンアミドによるTSH受容体発現抑制：バセドウ病治療の可能性

概要

CADA誘導体VGD040はTSH受容体の表面発現を選択的に低下させ、ヒト甲状腺細胞で下流シグナルとサイログロブリン分泌を抑制し、マウスで毒性なく甲状腺ホルモン分泌を低下させた。受容体ダウンレギュレーションという初の戦略が、バセドウ病の新規薬物治療候補となる可能性を示す。

主要発見

• VGD040はHEK-TSHR細胞でTSHR表面発現を低下させ、類縁の糖蛋白ホルモン受容体に対して選択性を示した。
• ヒト甲状腺細胞でTSHR表面発現低下によりcAMP産生とサイログロブリン分泌を抑制した。
• BALB/cマウスで有効用量において毒性を示さず、TSH刺激時の甲状腺ホルモン分泌を低下させた。

臨床的意義

ヒトでの有効性が確認されれば、VGD040様薬剤はTSHRシグナルを直接低下させることで、抗甲状腺薬・放射性ヨウ素・手術に代わる薬物選択肢となり、全身毒性の軽減が期待できる。

限界

• 前臨床段階であり、ヒトでの薬物動態・安全性・有効性データがない
• 長期影響、免疫原性、オフターゲットな分解リスクが未解明

今後の方向性

GLP毒性・薬物動態を含むIND前試験へ進み、最終的に第1相試験で安全性・ターゲット関与・バイオマーカー（例：サイログロブリン、遊離T4）を評価する。