カロリー制限は、卵母細胞を介したDNAメチル化再プログラムにより多嚢胞性卵巣症候群の継承を防ぐ

概要

卵母細胞の役割を分離するためにIVF-ETと代理母を用い、アンドロゲン曝露マウス由来の卵母細胞がPCOS様形質をF2・F3世代へ伝達することを示した。F1またはF2でのカロリー制限は、インスリン分泌やAMPK経路関連遺伝子の卵母細胞DNAメチル化を回復させ、伝達を防止した。子孫組織でのAdcy3、Gnas、Srebf1などのメチル化・発現異常も逆転し、PCOS女性の胚メチロームでも支持的所見が得られた。

主要発見

• アンドロゲン曝露F1マウスの卵母細胞は、IVF-ETと代理母を通じてPCOS様表現型をF2・F3世代へ伝達した。
• F1またはF2でのカロリー制限は、インスリン分泌やAMPKシグナル関連遺伝子の卵母細胞DNAメチル化を回復させ、伝達を防止した。
• 子孫組織におけるAdcy3、Gnas、Srebf1などのDNAメチル化・発現異常は母体のカロリー制限で逆転した。
• PCOS女性の異常な胚メチロームにおいても、カロリー制限による類似の利益が示唆された。

臨床的意義

前臨床段階ではあるが、PCOS女性に対する妊娠前の代謝最適化の重要性を裏付ける。受胎前の構造化されたカロリー制限や代謝介入が世代間リスク低減につながるかを検証する臨床試験の動機付けとなる。

限界

• 前臨床のマウスモデルであり、臨床への直接的な一般化に限界がある
• 各比較における正確なサンプルサイズや効果量が明示されていない
• ヒトでのカロリー制限の実現可能性と遵守の評価が必要

今後の方向性

卵母細胞エピゲノムと子孫アウトカムに対する構造化カロリー制限や代謝最適化の効果を検証する妊娠前介入の前向き臨床試験、細胞型特異的メチローム変化のマッピング、最小有効用量・タイミングの同定。