LRP5は脂肪前駆細胞の健全性と脂肪細胞のインスリン感受性を促進する

概要

ヒト遺伝学、メンデルランダム化、脂肪細胞実験の統合により、LRP5は骨の影響とは独立して下半身脂肪分布と全身・脂肪細胞のインスリン感受性を高めることが示された。機序として、LRP5はWNT/β-カテニン経路とVCP依存プロテオスタシスを介して脂肪前駆細胞機能を維持し、加齢に伴う下半身脂肪の減少から防御した。

主要発見

• LRP5は骨作用とは独立して下半身脂肪分布を促進し、全身および脂肪細胞のインスリン感受性を高める。
• LRP5はWNT/β-カテニン経路とVCP依存プロテオスタシスを介して脂肪前駆細胞の健全性を維持する。
• LRP5機能獲得変異は加齢に伴う下半身脂肪減少から防御し、脂肪前駆細胞でのLRP5発現は加齢とともに低下する。

臨床的意義

現時点で臨床実装には至らないが、下半身脂肪の維持とインスリン感受性の改善を目的とした脂肪組織選択的LRP5/WNT調節薬の開発を後押しし、代謝症候群や加齢性脂肪再配分の予防に資する可能性がある。

限界

• 非ランダム化の橋渡し研究であり、臨床アウトカムに対する因果推論は間接的
• 変異保有者のサンプル規模と多様性が限定的で一般化可能性に制約があるほか、治療的調節の安全性は未検証

今後の方向性

脂肪組織標的のLRP5/WNT調節薬の開発、多様な集団での検証、初期臨床試験での代謝アウトカム評価。