BDH1過剰発現はH3K9bhb媒介のLCN2転写活性化を抑制して糖尿病性心筋症を軽減する

概要

糖尿病心に低下するBDH1は、ケトン代謝を再配線してLCN2プロモーターのH3K9 β‑ヒドロキシ酪酸化を低減し、LCN2とNF‑κB活性を抑制することで糖尿病性心筋症を防御した。遺伝学的過剰発現は拡張機能障害やアポトーシス・線維化・炎症を抑え、β‑ヒドロキシ酪酸化阻害薬でも保護効果が再現された。

主要発見

• BDH1は糖尿病ヒト心筋・db/dbマウス心筋および脂質毒性下のH9C2細胞で低下していた。
• BDH1欠失は病態を増悪し、AAVによる過剰発現は拡張機能障害、アポトーシス、線維化、炎症を軽減した。
• BDH1過剰発現はAcAc増加、β‑OHB減少を介してLCN2プロモーターのH3K9β‑ヒドロキシ酪酸化を低下させ、LCN2とNF‑κBを抑制；LCN2過剰発現は保護効果を打ち消した。
• β‑ヒドロキシ酪酸化阻害薬A485は糖尿病マウスで心筋障害を抑え、LCN2を低下させた。

臨床的意義

BDH1活性化やLCN2抑制を糖尿病性心筋症の治療戦略として示唆し、エピジェネティック調節薬（例：H3K9bhb阻害薬）の心代謝疾患での検討を後押しする。

限界

• 前臨床モデルはヒトの糖尿病性心筋症を完全には再現しない可能性がある
• エピジェネティック介入の長期安全性とヒトでの有効性は未検証

今後の方向性

BDH1/LCN2軸のヒトコホートでの検証、選択的BDH1活性化薬やLCN2阻害薬の創出、大動物での翻訳研究と性差の評価が必要である。