内因性シアン化物産生による哺乳類細胞代謝の制御

概要

本機序研究は、哺乳類細胞が低レベルのシアン化物を内因性に産生し、ガス状シグナル分子としてミトコンドリアの生体エネルギー、代謝、増殖を促進する一方、高濃度では有害であることを示しました。シアン化物はタンパク質のS-シアニル化を誘導し、低用量補充は低酸素/再酸素化モデルで細胞保護的ですが、非ケトン性高グリシン血症のような過剰産生は有害です。

主要発見

• 内因性シアン化物はヒト細胞の複数の細胞内区画およびマウスの組織・血液で検出され、グリシンにより誘導され、リソソームの低pHとペルオキシダーゼ活性を要しました。
• 低生成速度ではミトコンドリアの生体エネルギー、細胞代謝、増殖を向上させ、高濃度では生体エネルギーを障害しました。
• シアン化物は細胞およびマウスでタンパク質のS-シアニル化を誘導し、グリシンで増強されました。
• 低用量シアン化物は低酸素/再酸素化モデルで細胞保護的である一方、非ケトン性高グリシン血症での過剰産生は有害でした。

臨床的意義

前臨床段階ながら、シアン化物産生・シグナル伝達やS-シアニル化の制御が虚血再灌流傷害や代謝疾患のバイオマーカー・治療標的となる可能性を示唆します。一方、病的なシアン化物過剰状態への注意も促します。

限界

• ヒトにおけるトランスレーショナルな適用性や治療域は未確立。
• シアン化物の潜在的毒性により、用量設定と安全性評価が不可欠。

今後の方向性

内因性シアン化物の生理的範囲と動態の解明、S-シアニル化標的のマッピング、供与体・阻害薬の検証、他のガス状分子との相互作用の解明を代謝疾患や虚血性疾患で進める。